有风自南 编译

说明：本文编译自Mukhopadhyay S, Gal AA. Granulomatous lung disease: an approach to the differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med. PMID: 20441499.以及部分中文核心期刊文献，由于内容较多，将分期进行学习。

一、概述

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肉芽肿性肺疾病(granulomatous lung diseases) ，是一组病因不同但以肉芽肿性炎症和肉芽肿形成为共同病理特征的肺部疾病的总称。所谓肉芽肿(granuloma) 是指巨噬细胞及其演化的细胞( 如上皮样细胞、多核巨细胞) 聚集和增生所形成的结节状病灶，是一种特殊类型的慢性增生性炎症。肉芽肿中的组织细胞常被描述为上皮样细胞。上皮样组织细胞（epithelioid histiocytes）的细胞核边界不清，细胞核呈细长的单细胞形，而普通组织细胞的细胞核边界清晰，细胞核呈圆形、椭圆形或扁豆形。无论病变是否有坏死、淋巴细胞、浆细胞或多核巨细胞，组织细胞聚集是肉芽肿的最低要求。肉芽肿的形成是机体对外来刺激的一种重要的防御机制，其结果是致病因子被局限于肉芽肿内。肉芽肿不应与肉芽组织(granulation tissue)相混淆，后者是由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎性细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故而得名，为幼稚阶段的纤维结缔组织。肉芽肿性肺疾病并不是一种独立的疾病，病因较多（表1），治疗上也存在很大差别，因而如何确定其诊断极为重要。

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二、肉芽肿性肺疾病的病理学特征

由于慢性肉芽肿性疾病的病原体倍增时间长，限制了实验室培养的临床应用，确定诊断有赖于病理学检查，但不同病因的肉芽肿病理特征各不相同。因此，肉芽肿的病理学特征对于鉴别诊断具有重要意义，这些特征主要包括肉芽肿的解剖学分布、有无坏死及其他伴随特征等。

1.组织解剖学分布

了解肉芽肿的分布特征能缩小肉芽肿性肺疾病的诊断范围，特别是对非感染性肉芽肿更为重要。应当注意，分布特征对外科肺活检标本意义较大，但对经支气管镜获取的标本，因有时只能确定一个或几个肉芽肿，这时肉芽肿的分布和性质特征往往难以评价，对指导进一步诊断可能存在困难。通常根据其分布特点分为以下四种类型，往往与其胸部影像学特征相对应。

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2.伴随特征: 当确定为肉芽肿病变时，应当了解其伴随特征，如有无坏死、有无病原体、肉芽肿是否形成良好、有无血管炎等，从而进一步指导诊断。

(1) 肉芽肿的坏死: 肉芽肿通常可分为坏死性和非坏死性两种( 表3) 。目前认为，肉芽肿发生坏死的原因可能与细胞因子( 主要是肿瘤坏死因子α) 的释放、细胞凋亡和促凝有关。

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肉芽肿坏死的存在应当始终警惕感染的可能，因为大多数坏死性肉芽肿是由感染所致，如结核病、非结核分支杆菌感染、组织胞浆菌病、球孢子菌病、肺孢子菌病等，而且相应的病原体通常在坏死区的中央，但偶尔也可见于坏死的周边甚至肉芽肿的边缘。干酪样坏死一般是指坏死区域组织分解比较彻底，无残存的肺实质及炎性细胞，只见一些红染的无结构颗粒物质，是一种特殊的完全凝固性坏死。干酪样坏死是结核的典型特征，但也可见于组织胞浆菌病、球孢子菌病。微脓肿样坏死( 或称液化性坏死) 为组织坏死后被酶(如中性粒细胞蛋白水解酶) 分解成液体状态，并可形成坏死囊腔，多见于真菌( 如隐球菌、曲霉) 等化脓性炎症病变。坏死性肉芽肿偶尔也可见于细菌( 如奴卡菌、放射菌) 和病毒感染。然而，无坏死存在并不能排除感染。

非坏死性肉芽肿更可能是非感染性的，尤其是结节病。虽然结节病肉芽肿通常是非坏死性的，但近20% 的结节样肉芽肿也可有少量中心性纤维素样坏死( 病变局部结构消失，形成边界不清的小条或小块状染色深红的、有折光性的无结构物质) ，不过这种情况不应看作坏死性肉芽肿。过敏性肺炎肉芽肿通常是非坏死性的，坏死的存在基本上排除该病的诊断。但是非感染性肉芽肿也可能出现坏死，主要见于肺血管炎。对于不能用感染解释的坏死性肉芽肿，应当考虑

ANCA 相关性血管炎和类风湿结节等，如韦格纳肉芽肿常呈轮廓不规则的化脓性(中性粒细胞性) 坏死，坏死性结节病样肉芽肿病常呈梗死样坏死(为一种凝固性坏死，蛋白质变性凝固，因溶酶体酶水解作用较弱，坏死区还常保持其轮廓残影)。有研究发现，在69 例非坏死性上皮肉芽肿中，结节病占68%，结核病占12%; 而36例伴有坏死的上皮肉芽肿中，结核病占69%，其次为真菌(11%) 、结节病(8%) 、韦格纳肉芽肿(6%) 。提示非坏死性上皮肉芽肿最常见的病因为结节病，而坏死性肉芽肿最常见的病因仍然为结核病。

(2) 病原体: 对病理组织学检查结果显示为肉芽肿者，必须作特殊染色寻找病原体。检查方法包括直接观察、培养、抗酸染色(AFB，主要用于抗酸杆菌) 、六胺银染色(GMS，主要用于真菌) 以及组织化学染色等。在感染性疾病，如结核或非结核分支杆菌、真菌( 如曲霉、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌) 、寄生虫感染等，经过特殊染色往往会见到相应的病原体。

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(3) 其他伴随特征：除肉芽肿坏死和病原体外，其他伴随特征也对肉芽肿性肺疾病的鉴别诊断有较大帮助。

①肉芽肿的形态特性: 有些肉芽肿是典型的形成良好的( “well-formed”) 肉芽肿，如结节病、慢性铍肺、结核病、真菌感染等; 但有些肉芽肿则为不典型的疏松型，如过敏性肺炎、热浴肺病( hot tub lung) 等。应当注意，免疫抑制患者的肉芽肿常常是疏松型的。②炎性细胞浸润: 不同的肉芽肿病伴随的炎性细胞浸润存在差异。如结节病的肉芽肿炎症反应较轻，常常仅有少量的淋巴细胞，而且炎症并不延及周围的肺间质，肉芽肿周围环绕丰富的纤维组织，故也称“裸肉芽肿”; 而过敏性肺炎常有丰富的淋巴细胞和浆细胞浸润; 感染相关性肉芽肿内也常有明显的炎性细胞浸润。在变应性血管炎性肉芽肿病、支气管中心性肉芽肿病、嗜酸细胞性肺炎、球孢子菌病等组织常有嗜酸细胞浸润。过敏性肺炎和尘肺常可见肺间质或肺泡内巨细胞的存在。③伴随的血管炎特征: 血管炎特别是坏死性血管炎主要见于肉芽肿性血管炎，包括韦格纳肉芽肿、变应性血管炎性肉芽肿病、淋巴瘤样肉芽肿病、坏死性结节性肉芽肿病、支气管中心性肉芽肿。血管炎有时也可见于感染性疾病、结节病等，但这种血管炎主要为血管壁的慢性炎症细胞浸润，而与韦格纳肉芽肿等的常见血管坏死不同。④异物颗粒: 在尘肺及吸入性肺炎(吸入颗粒性物质所致) ，在肉芽肿中心常可见到异物，周围有多量巨噬细胞、异物巨细胞、成纤维细胞和淋巴细胞等包绕，

也称异物肉芽肿。⑤胞浆内包涵体: 星状体(粉红色蜘蛛样结构) 、舒曼小体(嗜碱性同心钙化) 、草酸钙结晶等胞浆内包涵体通常认为是巨噬细胞代谢的内源性产物，虽然最常见于结节病，但为非特异性改变，也可见于过敏性肺炎、慢性铍肺、结核病等，不能作为鉴别诊断的指标。

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